A medida que el siglo XVIII avanzaba, Estados Unidos se vio dividido a grandes rasgos entre los estados esclavistas del Norte y los abolicionistas del Sur. El Sur, que contaba con una economía agrícola, necesitaba mano de obra barata para trabajar los campos. Los esclavos eran de menos utilidad en el Norte, que tenía una creciente base industrial y acceso a la mano de obra barata de Europa. Además, la esclavitud se había entretejido con la propia fibra de la vida sureña, hasta el punto que muchos opinaban que el concepto de abolición era aborrecible, inconcebible y un pecado grave (gracias a una interpretación extremadamente retorcida de la Biblia). De igual manera, muchos norteños odiaban la esclavitud y la consideraban totalmente deleznable, como el pecado original del país (hay que tener en cuenta que muchos en el Sur veían el asunto como una cuestión de "derecho de los estados": el gobierno federal no tenía derecho constitucional a inmiscuirse en los asuntos internos de los estados, aunque fue el tema de la esclavitud el que volvió esta cuestión tan delicada).
En la década de 1850, la situación ya se había vuelto intolerable. Las tensiones entre Norte y Sur estaban en su punto álgido, y la victoria en las elecciones de 1860 de Abraham Lincoln, un candidato que se declaraba moderadamente antiesclavista, inició una cadena de acontecimientos que llevaron a la secesión sureña y a la guerra civil.
La guerra empezó muy mal para la Unión (el Norte). Los confederados (el Sur) tenían una tradición militar más fuerte que el Norte. La mayor parte de los mejores oficiales del país provenía de ahí, y se sintieron obligados a proteger sus hogares de la invasión norteña, con independencia de sus ideas personales sobre el motivo de la guerra. Además, el Sur estaba completamente a la defensiva, y es mucho más difícil para un ejército que no está entrenado atacar que defenderse. Ambos bandos empezaron la contienda con ejércitos sin experiencia.
Mucha gente creía que la guerra acabaría con una sola gran batalla, pero se equivocaban por completo. La primera gran batalla, la de Bull Run, se cerró con la derrota de la Unión, pero el ejército sureño no supo aprovechar su victoria. Siguieron cuatro años de desgastadora guerra a lo largo y ancho de la nación. Pese a sus victorias, el Sur no fue capaz de romper la moral del Norte (en especial, la del presidente Abraham Lincoln) y, a medida que avanzó la guerra, los generales norteños mejoraron y la ventaja que tenía el Norte en recursos humanos e industria empezó a imponerse en el campo de batalla. En 1865 cayó la capital del Sur y, poco después, los ejércitos sureños rindieron las armas. Asesinaron al presidente Abraham Lincoln en abril de 1865, poco después de la captura de la capital sudista y la rendición del principal ejército de la Confederación.
La guerra tuvo varios efectos importantes en Estados Unidos, el más importante de los cuales fue la abolición de la esclavitud. Por desgracia, muchas de las conquistas negras se esfumaron rápidamente durante el periodo de la Reconstrucción, tras la guerra. A medida que avanzaba el siglo XIX, los negros dejaron de considerarse iguales a los blancos en todo el país, pero al menos ya no se les vendía y compraba como ganado.