En 1502, Moctezuma II (1502-1520) se convirtió en el noveno emperador del estado azteca, como sucesor de su tío Ahuizotl. En aquel momento, el imperio, que había alcanzado su máxima amplitud, se extendía desde el actual norte de México hasta Honduras y Nicaragua. El Imperio Azteca estaba aún expandiéndose, y su sociedad todavía evolucionaba, cuando su desarrollo se detuvo en 1519 por culpa de la aparición de los aventureros españoles en la costa del golfo de México.
En febrero de 1519, Hernán Cortés dirigió una expedición de 500 hombres, 13 caballos y unos pocos cañones a Centroamérica. A mediados de agosto, quemó sus barcos para impedir que sus hombres desertaran y se lanzó contra Tenochtitlán. Por el camino se alió con muchas tribus nativas americanas que le ayudaron a derrotar a los odiados aztecas.
Según las fuentes españolas, las tradiciones religiosas aztecas que afirmaban que el gran dios Quetzalcóatl regresaría por el agua en forma de hombre blanco le fueron de gran ayuda a Cortés. Los aztecas creían que Cortés podía ser Quetzalcóatl, así que se mostraban reacios a combatirle. Los caballos, perros, armas de fuego y cañones de Cortés eran cosas que los aztecas desconocían y les causaban un temor reverencial, y que confirmaron el carácter divino de Cortés.
Cuando Cortés alcanzó Tenochtitlán, le acompañaban una gran cantidad de aliados nativos. Moctezuma II ofreció una bienvenida pacífica a los españoles, pero Cortés le hizo prisionero. Gracias a Moctezuma, Cortés ordenó a los aztecas que ofrecieran grandes tesoros a los españoles. Más tarde, los aztecas lapidaron a Moctezuma y expulsaron a los españoles de la capital, pero Cortés regresó con refuerzos y asedió la ciudad. La ciudad cayó y fue arrasada en 1521; en Agosto capturaron al último gobernante azteca.
El imperio había sido destruido por unos ambiciosos extranjeros provistos de armas modernas que se aprovecharon del odio que la mayoría de los nativos sentían por sus señores aztecas. Desgraciadamente para los nativos, los españoles no fueron especialmente amables con sus vasallos, y habría de pasar algún tiempo hasta que volvieran a ser libres de la opresión y a disfrutar de libertad para elegir su propio destino.