Fueron muchos los factores que contribuyeron al declive de Venecia. La peste negra devastó la ciudad en 1348, de 1575 a 1577 y otra vez en 1630. El último brote mató a unos 50.000 ciudadanos, una tercera parte de la población de la ciudad, aproximadamente. Los avances en la construcción naval de naciones como Portugal, Inglaterra, los Países Bajos y Escandinavia dejaron obsoletos las galeras de guerra y los bajeles mercantes. En 1498, el explorador portugués Vasco de Gama circundó el cabo de Buena Esperanza y abrió una ruta marítima con las riquezas de Oriente. Los mercaderes portugueses, ingleses y holandeses pronto reemplazaron a los venecianos en la economía europea. Mientras tanto, España estaba sacando más riquezas del Nuevo Mundo de las que Venecia pudiera soñar con igualar. A medida que España, Francia y el Sacro Imperio Romano lucharon por la hegemonía en la península itálica, la influencia política de Venecia fue menguando, mientras los asuntos militares consumían las arcas de la república.
En el año 1508, estas potencias –junto al papado, los húngaros, los saboyanos y los ferrareses– hicieron frente común en la Liga de Cambrai contra el largo dominio veneciano del Mediterráneo. Aunque la república se salvó de un completo desastre gracias a las pugnas internas de la coalición, perdió la mayoría de sus posesiones en el continente. A pesar de que la victoria de Lepanto revitalizaría la reputación internacional de Venecia durante un tiempo, la batalla hizo que los turcos volvieran a centrarse en completar su lenta conquista del Mediterráneo oriental. Tras una campaña de cuatro años, en 1669 Venecia perdió Creta, su último territorio al este de Italia. Aunque consiguió culminar con la liberación de Morea la campaña por restablecerse en Oriente, el esfuerzo resultó ser demasiado en términos de vida y de dinero, y en 1718 devolvió a los otomanos los territorios que tanto le había costado ganar a cambio de concesiones en el comercio.
Durante las décadas siguientes, la república se estancó y vivió del recuerdo de sus glorias pasadas. Una sucesión de dogos ineficaces dejó a Venecia aislada política, económica y diplomáticamente. Las mareas de la Revolución francesa finalmente la barrerían. Napoleón, siempre de un pragmático tan despiadado en asuntos militares, alegó que la ciudad-estado era una amenaza para su línea de repliegue durante la campaña austríaca de 1797. La Paz de Leoben, resultante de la derrota de Austria, dejó a Venecia sin un aliado viable para resistirse a las exigencias francesas. En mayo de 1797, por insistencia de Napoleón, se depuso al último dogo, Ludovico Manin. Posteriormente, ese mismo año, Francia cedió la ciudad a Austria en el Tratado de Campo Formio.